Исследования механизмов развития психозов 2018

Нарушение метилирования гена RELN при галлюцинаторно-параноидном синдроме при шизофрении

Нарушения функций гена RELN, как полагают, могут играть важную роль в этиологии галлюцинаторно-параноидного синдрома при шизофрении. С эпигенетическими функциями гена RELN связано развитие нейромедиаторных систем, в частности, дофаминергической, глутаматергической и ГАМК-ергической.

Доказательства связи метилирования RELN с развитием параноидной шизофрении недостаточно убедительны, поскольку исследования возможно проводить лишь на немногочисленных посмертных образцах тканей головного мозга.

Метилирование ДНК в периферической крови может служить важным объективным фактором и отражать изменения, происходящие в головном мозге.

Установлено, что дифференциальное метилирование регуляторных участков генов играет важную функционально значимую роль в развитии шизофрении в качестве «зеркального» функционального участка.

Цель нашего исследования – изучение особенностей метилирования промоторов RELN и его роли в патогенезе галлюцинаторно-параноидного синдрома c использованием геномной ДНК, полученной из периферической крови больных параноидной шизофренией в состоянии психоза. В исследовании приняли участие 53 больных параноидной шизофренией и 57 испытуемых без психической и неврологической патологии.

Материалы и методы

Испытуемые. Исследование проводилось на базе психиатрической больницы РОСА (отделение острых психозов) совместно с Институтом Высшей Нервной Деятельности и Нейрофизиологии РАН, лаборатория психофизиологии.

В группу больных вошли 57 человек (29 мужчин и 28 женщин) страдающих шизофренией в острый психотический период с преобладанием галлюцинаторно-параноидного синдрома в возрасте от 19 до 33 лет.

Молекулярно-генетические методы

Был проведен скрининг панели ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови на метилирование промоторной области гена RELN.

Таблица 1. Краткое описание сводных данных исследований гена RELN при шизофрении

Имеются исследования, которые указывают на обратное соотношение экспрессии RELN в крови и мозге при шизофрении.

• Существующие данные о том, что уровень экспрессии RELN в крови у больных шизофренией повышен по сравнению с нормой подтверждаются посмертными исследованиями, которые указывают на уменьшение мРНК RELN в головном мозге у этих больных.
• Снижение мРНК RELN может способствовать уменьшению длины дендритов и понижению плотности дендритных шипиков в префронтальной и других областях коры, гиппокампе, гипоталамусе, миндалине, продолговатом мозге, а также в среднем мозге.

Целью нашего исследования было выявить различия метилирования у больных шизофренией с галлюцинаторно-параноидным синдромом в состоянии психоза без приема нейролептической терапии и здоровых испытуемых путем анализа ДНК, полученной из периферической крови.

Заключение

В работе были выявлены различия в уровне метилирования промоторной зоны гена RELN в периферической крови у больных шизофренией с галлюцинаторно-параноидным синдромом.

Деметилирование гена RELN — потеря метильных групп затрагивает в основном район 5’ и промоторную зону гена, что приводит у этих больных к увеличению экспрессии белка рилин в периферической крови. Данные о наличии реципрокного соотношения между метилированием гена RELN в мозге и периферической крови, наблюдающегося только при шизофрении, подтверждают, что в мозге имеет место снижение экспрессии белка рилин.

Снижение экспрессии белка рилин в мозге в результате гиперметилирования гена RELN может происходить как в онтогенезе, так и во взрослом состоянии, когда метилирование гена RELN «стирается» во время понижения уровня гидроксилирования метильных групп. Однако точное воздействие метилирования на функцию RELN в онтогенезе и во взрослом состоянии будет требовать дальнейшего изучения, в том числе на материале тканей мозга, и должно проводиться с учетом предположения о реципрокных изменениях в тканях мозга и периферической крови.

В данной работе было получено деметилирование ДНК в сайте CpG промоторной зоны гена RELN у пациентов с галлюцинаторно-параноидным синдромом при шизофрении.

Так как рилин продуцируется нейронами и является сигнальной молекулой для формирования связей между ними, его концентрация критична для прорастания нейронных отростков. Таким образом, понижение экспрессии рилина искажает направление нейронных связей (axon/dendriteguidanceandtargetdirections), функция которых нарушается [50].

Снижение экспрессии белка рилин, секретируемого ГАМК-эргическими нейронами, приводит к нарушению соотношения нейромедиаторных систем: гипофункция глутамата и избыток дофамина, в результате чего развивается дисбаланс нейронных процессов возбуждения/торможения. На это указывает также выявленные нами однонаправленные изменения обоих параметров: и латентности, и амплитуды ВП, а также различие в активации мозговых зон на фМРТ у больных галлюцинаторно-параноидным синдромом.

Резюмируя, можно отметить, что в наших исследованиях у больных с галлюцинаторно-параноидным синдромом на молекулярно-генетическом и физиологическом уровнях обнаруживаются парадоксальные соотношения экспрессии рилина кровь/мозг и сочетание увеличения и латентности, и амплитуды ВП, как одновременного проявления и возбуждения, и торможения.

Список литературы

1. Rees, E., O’Donovan, M.C., Owen, M.J., 2015. Genetics of schizophrenia. Current Opinion in Behavioral Sciences 2, 8-14.
2. Farrell, M.S., Werge, T., Sklar, P., Owen, M.J., Ophoff, R.A., O’Donovan, M.C., Corvin, A., Cichon, S., Sullivan, P.F., 2015. Evaluating historical candidate genes for schizophrenia. Mol Psychiatry 20 (5), 555-562.
3. Maric, N.P., Svrakic, D.M., 2012. Why schizophrenia genetics needs epigenetics: a review. Psychiatr Danub 24 (1), 2-18.
4. Kety, S.S., Wender, P.H., Jacobsen, B., Ingraham, L.J., Jansson, L., Faber, B., Kinney, D.K., 1994. Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees. Replication of the Copenhagen Study in the rest of Denmark. Arch Gen Psychiatry 51 (6), 442-455.
5. Gottesman, Bertelsen, A., 2009. Confirming unexpressed genotypes for schizophrenia. Risks in the offspring of Fischer’s Danish identical and fraternal discordant twins. Arch Gen Psychiatry 46 (10), 867-872.
6. McRae, A.F., Powell, J.E., Henders, A.K., Bowdler, L., Hemani, G., Shah, S., Painter, J.N., Martin, N.G., Visscher, P.M., Montgomery, G.W., 2014. Contribution of genetic variation to transgenerational inheritance of DNA methylation. Genome Biology 15(5), 1-10.
7. Castellani, C.A., Melka, M.G., Diehl, E.J., Laufer, B.I., O’Reilly, R.L., Singh, S.M., 2015. DNA methylation in psychosis: insights into etiology and treatment. Epigenomics 7(1), 67-74.
8. Nestler, E.J., Pena, C.J., Kundakovic, M., Mitchell, A., Akbarian, S., 2015. Epigenetic Basis of Mental Illness. Neuroscientist.
9. Teroganova, N., Girshkin, L., Suter, C.M., Green, M.J., 2016. DNA methylation in peripheral tissue of schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review. BMC Genet 17 (1), 27.
10. Wong AH, Gottesman II, Petronis A. Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective, Hum Mol Genet, 2005, vol. 14 Spec No 1.
11. Costa, E., Chen, Y., Davis, J., Dong, E., Noh, J. S., Tremolizzo, L., et al. (2012). Reelin and schizophrenia: a disease at the interface of the genome and the epigenome. Molecular Interventions, 2(1), 47e57.

Автор

Архипов Андрей Юрьевич

Заведующий психо-реабилитационным отделением, медицинский психолог